Ashitaka, un giovane guerriero della dinastia Emishi, è costretto a uccidere un cinghiale selvatico posseduto da una divinità malvagia. Ferito al braccio dall’animale, il giovane colpito da una maledizione mortale, deve lasciare il suo villaggio per cercare il modo di neutralizzarla. Durante il suo viaggio si imbatte nella giovane San, una ragazza allevata da lupi e soprannominata Principessa Mononoke, “la principessa degli spettri”, e conosce anche i suoi nemici umani, i Tatara, una comunità di fabbri costruttori di armi da fuoco, guidati da Lady Eboshi, volitiva leader che ha come obiettivo la distruzione delle foreste abitate dai lupi e dagli altri animali cari a San.
Un uomo vestito di nero che si trascina dietro una bara dal misterioso contenuto, arriva in un paese sulla frontiera con il Messico, dove si scontrano due fazioni armate: l’una, al comando del maggiore Jackson (Eduardo Fajardo), un fanatico razzista, e l’altra guidata dal rivoluzionario Rodriguez (José Bódalo). Django (Franco Nero), questo è il nome dello sconosciuto, sembra essere ritornato nel luogo in cerca di una spietata vendetta, ma le sue motivazioni restano ignote anche alla donna che si accompagna con lui, Maria (Loredana Nusciak)...